Estudo inédito da USP mostra como um conjunto de genes associados a sinapses pode participar do sistema imune; resultados abrem possibilidades para diagnosticar tipos de depressão e também desenvolver tratamentos

Jornal da USP
Texto: Fabiana Mariz
Arte: Livia Bortoletto*

Em pessoas com depressão, os leucócitos, células de defesa do nosso organismo, e os neurônios estão desregulados, ou seja, funcionam incorretamente e podem causar doenças como câncer ou distúrbios neurobiológicos. Isso é o que mostra uma pesquisa realizada pela USP e publicada na revista Scientific Reports. O estudo, que tem como primeira autora Anny Silva Adri, da Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF) da USP, mostrou como um conjunto de genes tradicionalmente associados a neurônios podem participar de processos relacionados ao sistema imunológico. O estudo abre possibilidades para encontrar biomarcadores que ajudem a diagnosticar o tipo e o grau do Transtorno Depressivo Maior (TDM).

Para chegar a esses resultados, os cientistas analisaram o transcriptoma (conjunto de moléculas expressas por um genoma em um organismo, tecido ou célula específica) de 3.072 pessoas, disponíveis em bancos de dados públicos dos Estados Unidos, da Alemanha e da França. 

Em uma primeira investigação, foram identificados 1.383 genes com funções alteradas em leucócitos, incluindo 73 relacionados à sinapse (zonas de comunicação entre neurônios ou entre neurônios e outras células). Deste total, 18 genes distinguiram pacientes com TDM de controles saudáveis com um alto grau de precisão.

Foi realizada, ainda, uma análise de consenso para identificar genes que estavam aumentados ou diminuídos. Sete genes relacionados à sinapse (BCR, NSMF, PICK1, MX1, MDGA1, MYLK e GNB3), que estavam compartilhados entre leucócitos periféricos e regiões cerebrais, foram associados à regulação do humor. Esses genes são cruciais para a manutenção da organização sináptica e da integridade desta rede, funções que podem estar comprometidas na depressão maior.

Localizações anatômicas das regiões cerebrais analisadas no estudo, incluindo o córtex cingulado anterior (ACC), a ínsula anterior (aINS), a área 25 do giro cingulado (Cg25), o córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC), o núcleo accumbens (Nac), o córtex orbitofrontal (OFC) e o subículo (Sub) – Foto: Retirado do artigo

Além disso, a análise da rede do “diseasoma” (estudo da rede de conexões entre doenças humanas e seus genes associados) revelou associações desses sete genes compartilhados com várias condições psiquiátricas e não psiquiátricas, incluindo transtornos de humor, doenças autoimunes e problemas cardiovasculares. A presença desses genes em diversos contextos de doenças sugere que algumas vias moleculares importantes para o TDM também podem ter funções mais amplas.

“Antes do nosso trabalho, não havia nenhuma base de dados que caracterizasse, de forma sistêmica, essas moléculas do neuroimunoma (o conjunto de genes presentes nos sistema imunológico e nervoso)”, afirma Otávio Cabral Marques, professor da Faculdade de Medicina da USP (FMUSP), da Universidade Federal do Rio Grande no Norte (UFRN) e orientador do trabalho. 

Entendendo o TDM

O transtorno depressivo maior (depressão) é um transtorno mental caracterizado por humor deprimido ou perda de prazer ou interesse em atividades por longos períodos de tempo. Ele pode afetar todos os aspectos da vida, incluindo relacionamentos com a família, amigos e comunidade. 

Dados da Organização Mundial da Saúde (OMS) estimam que 4% da população mundial sofra de depressão, incluindo 5,7% dos adultos (4,6% entre os homens e 6,9% entre as mulheres) e 5,9% dos adultos com 70 anos ou mais. Aproximadamente 332 milhões de pessoas no mundo têm depressão.

Anny Silva Adri explicou ao Jornal da USP que a maioria dos estudos sobre a patologia investigam o cérebro e o sistema imunológico de forma separada.

“Temos artigos que mostram uma hiperinflamação em pacientes com transtorno depressivo, mas ainda não havíamos visto nenhum trabalho que fizesse essa conexão entre sistema imunológico e sistema nervoso” 

Otávio Cabral Marques resume que a pesquisa mostra, em sua essência, que o sistema imune tem uma maquinaria sináptica, ou seja, o que afeta o cérebro afeta também o sistema imune, intrinsecamente. “Não porque o sistema nervoso mandou uma mensagem só para o sistema imunológico, mas porque o sistema imunológico é intimamente conectado com as redes moleculares do sistema nervoso.”  

Futuro

A pesquisadora reforça que o seu trabalho, além de trazer dados para a descoberta de biomarcadores, também abre novas perspectivas para o desenvolvimento de medicamentos. “O número de pessoas que não respondem aos antidepressivos é alto, sendo importante investigar o estado inflamatório dos pacientes com depressão para desenvolver novas abordagens terapêuticas. Seria interessante olharmos de forma integrada para o cérebro e o sistema imune para, quem sabe, desenvolver novos medicamentos e explorar mais abordagens não medicamentosas (psicoterapia, meditação etc.) que reduzam a inflamação também”, hipotetiza Anny.

Anny Adri parte, agora, para uma nova etapa em sua linha de pesquisa. De mudança para o Canadá, onde realizará seu doutorado sanduíche, ela pretende estudar com mais profundidade os genes das células cerebrais identificadas no estudo. “Estou indo para a Universidade Health Network, em Toronto. Quero ver como esses genes estão refletidos nessas populações cerebrais, aplicando algumas técnicas de integração de dados que eles utilizam.”

Já Otávio Cabral Marques espera que a depressão seja vista como uma doença sistêmica. “A depressão atinge não só o cérebro, mas afeta o corpo inteiro e aumenta a suscetibilidade a doenças. Precisamos cuidar da nossa saúde mental urgentemente.”

O artigo Systems-level transcriptomic analysis reveals synapse-related gene dysregulation in peripheral leukocytes of MDD patients pode ser lido aqui. 

Mais informações: annyadri@usp.br, com Anny Silva Adri; otavio.cmarques@usp.br, com Otavio Cabral Marques.

*Estagiária sob orientação de Simone Gomes